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特色醫療

病理科分子新技術

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一、基于一代測序技術的微衛星雜合性缺失檢測判斷多結節性和復發性肝細胞癌的克隆來源

1.檢測適用對象:

(1)手術探查發現2個或2個以上的腫瘤結節,且經過術后病理診斷為多結節型肝細胞癌患者,

(2)再次在我院進行肝細胞癌切除的患者

2.檢測技術方法及平臺:多重熒光PCR+片段分析、ABI3500一代測序儀

3.檢測意義:

    在多結節肝癌中,IM屬于單克隆起源,肝內的多個病灶是癌細胞在肝內擴散,手術難以徹底切除,手術效果不佳;MO屬于多克隆來源,各個結節的生物學行為和單發病灶的肝細胞癌相同,手術效果較好。同樣,復發性肝癌也可分為IM和MO,分別代表術后殘留癌灶復發和肝細胞二次癌變形成的二次原發病灶。目前,國內公認的判斷肝細胞癌克隆性起源的方法是檢測癌組織不同微衛星(Microsatellite)位點是否出現雜合性缺失(Loss of heterozygosity,LOH)。通過對10個微衛星位點(D16S514、D16S419、D17S938、D16S505、D13S268、D8S246、D1S243、D8S520、D1S507、D17S831)進行一代測序來分析是否存在LOH,以微衛星位點中兩種等位基因的相對強度比與正常組織的等位基因強度比之間的比值(Allele ratio)作為判定依據,當Allele ratio<1.6或>1.67時判斷為出現LOH。如果腫瘤結節之間LOH模式不同的位點數目/信息位點數目=0%判斷為IM,≥30%判斷為MO,其余判斷為無法判斷克隆起源。

二、 甲狀腺乳頭狀癌人類基因BRAF基因V600E突變檢測

1.檢測適用對象:

(1)超聲診斷懷疑為甲狀腺惡性腫瘤,需要進行細針穿刺活檢的患者

(2)術中冰凍證實為甲狀腺乳頭狀癌的患者。

2.檢測技術及平臺:ARMS熒光定量PCR、ABI 7500熒光定量PCR儀

3.檢測意義:

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤,其發病率近年來快速上升。目前,甲狀腺細針抽吸細胞學檢查(fine-needle aspiration cytology,FNAC)以其微創、易行及準確率高的特點,成為臨床上診斷甲狀腺結節良惡性最常用的方法,但仍有20%的病例無法明確診斷。檢測B超引導下甲狀腺結節穿刺細胞中的BRAF V600E突變可輔助細胞學診斷,提高診斷的靈敏度和準確率。同時,BRAF V600E突變與PTC惡性特征具有相關性,如腫瘤大小、侵襲性及不良預后等。BRAF V600E突變患者具有更差的碘攝入率及更高的復發概率和病死率,長期預后不佳。術前檢查BRAF V600E基因突變可輔助預測PTC術后復發風險、指導手術切除范圍及術后后續治療。

三、MSI檢測

1.檢測適用對象:

(1)確診為實體瘤,且有意向進行抗PD-1/PD-L1治療的患者。

(2)結直腸癌患者。

2.檢測技術方法及平臺:多重熒光PCR+片段分析、ABI3500一代測序儀。

3.檢測意義

    微衛星(Microsatellites)是遍布于人類基因組中,以幾個核苷酸(多為1-6個)重復出現的短串聯重復序列(Short tandem repeat, STR)。包括結直腸癌、胃癌等在內的腫瘤組織會出現DNA 錯配修復(Mismatch repair,MMR)功能異常,導致微衛星位點的復制錯誤,引起簡單重復序列的增加或丟失而導致微衛星長度的改變,即微衛星不穩定性(Microsatellite Instability,MSI)。根據腫瘤中出現微衛星不穩定性的程度,可將其分為微衛星高度不穩定性(MSI-high, MSI-H)、微衛星低度不穩定性(MSI-low, MSI-L)及微衛星穩定(Microsatellite stability, MSS)。MSI和結直腸癌發生發展密切相關,它是Ⅱ期結直腸癌預后因子,MSI-H表型的結直腸癌雖然常分化較差,但通常預后轉歸較好;同時MSI檢測也可以輔助Ⅱ期結直腸癌化療方案的選擇,國內外權威指南認為MSI-H表型的結直腸癌患不會從氟尿嘧啶類單藥輔助治療中獲益;并且,對轉移性結直腸癌患者免疫檢查點抑制劑治療具有強烈的預測價值。因此,美國國立綜合癌癥網絡( National Comprehensive Cancer Network, NCCN) 結直腸癌臨床實踐指南及中國臨床腫瘤學會( Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO) 結直腸癌診療指南推薦將MSI檢測用于所有結腸直腸癌( Colorectal cancer, CRC) 患者。多重熒光PCR毛細管電泳法是當前公認的檢測MSI的金標準,利用該技術對6個MSI位點(NR-21、BAT-26、NR-27、BAT-25、NR-24、MONO-27)進行檢測,當不穩定的單核苷酸重復位點個數為2個以上時可判定為MSI-H,進而為臨床治療方案的選擇提供參考作用。MSI-H 表型還存在于包括胃癌、小腸癌、子宮內膜癌、尿路上皮癌、胰腺癌和膽管癌等多種實體瘤中,指南推薦對于此類腫瘤的晚期實體瘤患者,經標準治療失敗后,如考慮跨適應證采用免疫檢查點抑制劑治療,均應進行MSI檢測。因此,在本院開展MSI檢測具有重要的意義。

四、NSCLC十基因檢測(EGFR、ALK、ROS1、BRAF、MET、HER-2、RET、NTRK1、PI3K、MEKI

1.檢測使用對象

    病理確診為肺腺癌的患者

2.檢測技術方法及平臺:多重熒光PCR+片段分析、ABI3500一代測序儀。

3.檢測意義

    EGFR突變在亞裔、女性、腺癌、既往少量或無吸煙史等臨床的患者中常見,EGFR檢測可以指導EGFR-TKI類藥物的靶向藥物的使用。ALK基因重組占非小細胞肺癌的4%-7%,更容易出現在既往少量或無吸煙史和年輕的患者身上,ALK融合檢測可以指導克唑尼、阿來替尼等靶向藥物的使用。肺腺癌中ROS1基因突變者約占非小細胞型肺癌總數的3%,ROS1基因融合檢測可以指導克唑替尼的靶向治療。肺腺癌里BRAF基因V600E占了50%左右。存在BRAF基因突變的肺癌患者對維莫非尼、達拉非尼等靶向藥物敏感。MET是一種絡氨酸激酶受體,它的過度激活與腫瘤發生、發展、預后與轉歸密切相關。大約7%的NSCLC患者可出現MET的過表達。C-MET如果擴增倍數較高(MET:CEP7比例大于5)可能對MET抑制劑有較好的反應率,如卡博替尼、克唑替尼等。KRAS突變可能對EGFR-TKI類藥物效果不佳。HER-2是一個增殖驅動,它在非小細胞型肺癌中的異常表現為擴增、過表達和突變。在NSCLC中,HHER-2突變占1%-2%。RET對于年輕的,不吸煙的患者來說,概率可以提升到7%-17%??ú┨婺?、凡德他尼、舒尼替尼和普納替尼等酪氨酸激酶抑制劑早已被批準應用于RET陽性的其他腫瘤。NTRK1基因能編碼高親和力的神經生長因子受體(TRKA),從而促進細胞分化。據報道,約有3%的沒有其他已知癌基因突變的NSCLC患者腫瘤中可以發現NTRK1基因融合現象。PI3K信號通路是腫瘤存活和增殖的核心通路。據報道,PI3KCA擴增和突變分別占非小細胞肺癌的37%和9%。PI3KCA突變是肺鱗狀細胞癌的不良預后因素。MEKI 是 BRAF 下游增殖信號通路的絲氨酸蘇氨酸激酶,約 1% 的 NSCLC 存在 MEK1 突變,這種突變在肺腺癌中較肺鱗癌多見。

五、結直腸癌K-ras、N-ras、B-raf、PI3K聯合檢測

1.檢測適用對象:

確診為結直腸癌的患者

2.檢測技術方法及平臺:ARMS熒光定量PCR、ABI 7500熒光定量PCR儀。

3.檢測意義

    指導西妥昔單抗(cetuximab)和帕尼單抗(panitumumab)的用藥治療

KRAS和NRAS突變型對西妥昔單抗基本不獲益和預后不良。BRAF突變型對西妥昔單抗可能不獲益和預后不良、輔助排除林奇綜合征。PIK3CA突變的患者可能可以從阿司匹林藥物治療中獲益,PIK3CA突變的患者,在結直腸癌中與預后不良有關。

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